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睡眠呼吸暂停低通气综合征与卒中

2014/7/13 22:25:56 0人评论 1203次浏览分类:睡眠障碍

 

早在19世纪,卒中患者的睡眠呼吸异常就被关注,1818John首次描述了心脏疾病和卒中患者的呼吸出现周期性现象。1877Broadbent首先报道了颅内出血患者出现阻塞性睡眠呼吸困难的症状。1965Gastaut等首次采用多导睡眠图(polysomnographyPSG)证实了睡眠中存在呼吸暂停与低通气现象。然而,对于睡眠呼吸障碍疾病的深刻认识还是20世纪80年代PSG被广泛应用于临床之后。睡眠呼吸暂停低通气综合征(sleep apnea hypopnea syndromeSAHS)被定义为睡眠状态下反复出现呼吸暂停(sleep apneaSA)和低通气(sleep hypopneaSH),引起低血氧及高碳酸血症,从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征,PSG是诊断SAHS的金标准。

根据PSG监测结果,SAHS可分为:中枢性睡眠呼吸暂停综合征(central sleep apnea syndromeCSAS)、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea syndromeOSAHS)、混合性睡眠呼吸暂停综合征(mixed sleep apnea syndromeMSAS)及单纯低通气睡眠呼吸暂停综合征。本病在人群中的发病率因研究方法、诊断标准、研究对象的年龄、种族等差异而有所不同,美国一项流行病学研究显示中年人群中女性SAHS的发病率为5%,男性为15%。但是值得关注的是,近年来大量流行病学及前瞻性研究显示SAHS与卒中关系密切,其中较多的证据表明OSAHS是卒中的独立危险因素,而卒中又可能引起或加重SAHS。以下就相关的问题进行阐述。

1OSAHS是卒中的危险因素

20世纪80年代后期,PSG广泛应用于临床,关于OSAHS与卒中关系的研究逐年增多。队列研究发现OSAHS是卒中的独立危险因素。Yaggi等对睡眠中心登记的1022例没有卒中病史患者随访6年,发现调整了高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、吸烟、酒精滥用等相关危险因素后,OSAHS仍然是新发卒中和任何原因死亡的独立危险因素,其风险比(hazard ratioHR)值是2.0,睡眠呼吸暂停指数(sleep apnea hypopnea indexAHI)>36/小时的患者新发卒中风险为3.3

另外一项针对社区人群的研究,纳入1995-1998年期间的5422例无卒中病史患者,所有研究对象均采用PSG检查患者的AHI指标,平均随访8.7年,最终发生缺血性卒中193例,对引起卒中的危险因素(性别、年龄、高血压、脂代谢异常、吸烟、酒精滥用等)进行统计学分析发现卒中与AHI呈正相关,且男性组更为显著(HR 2.86)。正是因为诸多的临床研究证实OSAHS是卒中的独立危险因素,因此,2008年《欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南》建议用持续气道正压通气治疗睡眠性呼吸障碍,如:睡眠呼吸暂停(级推荐,C级证据)。2014年美国AHA/ASA《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南》中也建议进行睡眠呼吸暂停的检测,(IIb级推荐, B级证据)。

2SAHS导致卒中的病理生理机制

近年来有关SAHS(尤其是OSAHS)导致卒中的病理生理机制方面的研究很多,可以归纳为短期及长期因素。短期因素包括:

反复呼吸暂停时脑血流改变、血流动力学变化和心血管功能障碍,且这些功能障碍可在觉醒状态下持续存在。Fischer等利用经颅多普勒超声监测脑血流变化发现,OSAHS患者睡眠呼吸暂停期间大脑中动脉血流和平均速率分别下降15%20%Netzer等还发现OSAHS患者较正常人脑血流量下降大于50%,另外一项研究还发现OSAHS患者脑血管自动调节功能受损。因此推测脑血流动力学改变可能是导致缺血性卒中的重要原因之一。

临床研究发现SAHS患者夜间反复低氧-复氧所致的氧化应激、炎症级联反应及内皮功能受损等都与颈动脉粥样硬化密切相关,且通过持续正压通气(continuous positive airway pressureCPAP)治疗可以降低炎症因子、改善内皮功能、改善颈动脉粥样硬化的程度。

血液凝固性增加也是发生卒中的重要病理机制,小样本的临床研究显示OSAHS患者血浆纤维蛋白原增加,血小板活化功能增强,经CPAP治疗这些指标均可改善。

长期因素包括:高血压、颈动脉粥样硬化、心脏结构及功能改变等,作为卒中的重要危险因素均与OSAHS关系密切。有小样本研究发现OSAHS患者中卵圆孔未闭的发生率明显高于普通人群,其中右向左分流的发生率也明显增高,推测可通过反常栓塞机制引起卒中,这一发现为不明原因卒中患者的病因探讨提供了新思路。

3SAHS是卒中的并发症

2010年一项纳入29项研究含2343例患者(包括脑出血、脑梗死和短暂性脑缺血发作)的Meta分析显示SAHS的发生率AHI5/小时为72%AHI20/小时为38%;其中CSAS仅占7%;且不同类型卒中(脑梗死、短暂性脑缺血发作、脑出血)SAHS的发生率差异无显著性;其中OSAHS的发生率不随卒中后监测的时间不同而改变;其中两项研究显示随着卒中恢复,CSAS及伴有吞咽困难的OSAHS症状可以改善。另外关于卒中部位与SAHS关系研究较少,Lee等发现不同部位梗死SAHS的发生率不同,单侧半球梗死83%、双侧半球梗死89%、脑干梗死100%发生SAHS

因此,推测OSAHS可能存在于卒中发生前,卒中后因球麻痹而加重,而CSAS可能是卒中的并发症,或者说有些卒中患者的SAHS可能是因卒中而引发或加重。推测其原因是由于脑干或半球的病变导致真性/假性球麻痹,致使上呼吸道肌肉麻痹产生OSAHS;脑干或半球的受损可引起肋间肌、膈肌无力、偏瘫所致的被动仰卧位等均导致胸腔呼吸运动受阻,出现低通气或使OSAHS加重;在卒中急性期,卒中所致的脑干或半球呼吸中枢受损、或合并心功能衰竭等因素可引起CSAS(或Cheyne-Stokes呼吸)很常见。因此,SAHS不仅是卒中的独立危险因素,同时也是卒中的严重并发症。

4、合并SAHS的卒中患者预后不良

如前所述,卒中患者SAHS发生率很高,研究证实合并SASH的患者预后不良。Bassetti等对152例卒中患者进行长达60个月的随访,发现患者死亡率与急性期较高的AHI密切相关,同样Sahlin等观察了151例卒中患者,随访10年发现OSAHS是其死亡的预测因素。Kaneko等研究发现OSAHS与患者神经功能受损程度、住院时间长密切相关。总之,合并SAHS的卒中患者神经功能恢复差,包括:早期神经系统损害、妄想、情绪低落、功能损害、认知损害,甚至需要较长时间住院治疗和康复治疗。

5SAHS的治疗

鉴于目前对SAHS的研究现状,中国及美国相继更新了治疗指南。《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》(简称中国指南2011年修订版)已于20111月正式发表于《中华结核和呼吸杂志》。2013924日,美国医师协会(American College of PhysiciansACP)在《内科学年鉴》上发布了《成人阻塞性睡眠睡眠呼吸暂停治疗临床指南》(简称“2013年美国指南),美国的新指南与中国指南相比,增加了很多新的内容。

中国指南2011年修订版” “中国指南2011年修订版的亮点是诊断标准更加具体、实用。其诊断标准主要根据病史、体征和多导睡眠图(PolySomno Graphy,PSG)监测结果。即:临床有典型的夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、日间爱波沃斯嗜睡(Epworth Sleepiness Scale, ESS评分≥9)等症状,查体可见上气道任何部位的狭窄及阻塞,睡眠呼吸暂停低通气指数(Apnea–Hypopnea Index, AHI)>5次/h者可诊断阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea, OSA);对于日间嗜睡不明显( ESS评分<9)者,AHI≥10次/hAHI≥5h,存在认知功能障碍、高血压、冠心病、脑血管疾病、糖尿病和失眠等1项或1项以上OSA合并症也可确立诊断。本指南在OSA病史、体征、PSG监测结果的前提下增加了相关的临床合并症,旨在强调OSA造成的器官损害。

“2013年美国指南CPAP的治疗做了相应的推荐,推荐1:所有超重和肥胖OSA患者应该减轻体重(强推荐,低质量证据)。推荐2CPAPOSA的首选治疗(强推荐,中等质量证据)。推荐3:对于倾向于MADsCPAP治疗副作用较多的OSA患者,MADs可作为CPAP的替代治疗(低推荐,低级别证据)。此外,在“2013年美国指南中强调:首先要明确OSA的诊断及其严重程度;对不同个体采取不同的治疗方案;对患者选择行为治疗时,需要根据患者的个性并与患者一同商议决定;对于不能耐受CPAP治疗的患者,可使用MADs作为替代;尽可能地提高患者的治疗依从性;若患者白天嗜睡症状严重时严禁开车和从事危险工作。由此可见,“2013年美国指南更强调保守治疗,而非外科手术治疗,并进一步强调加强患者及其家属健康教育的重要性。

6SAHS的研究现状

如前所述,目前研究显示OSAHS是卒中的重要危险因素,同时卒中患者的SAHS的患者病率高,二者合并预后不良。针对性的治疗SAHS能否改善患者的预后,目前正在进行几项项多中心注册研究:

1)由Cereda教授主持的急性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者CPAP治疗的近期及远期疗效研究,纳入发病6090d的缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者,依据PSG结果分为四个组,分别是无SAHSAHI10/小时)组,CSAS组,OSAHSAHI20/小时)伴嗜睡并接受CPAP治疗组及OSAHSAHI20/小时)不伴嗜睡,随机是否接受CPAP治疗组,随访1224个月,观察CPAP治疗对临床转归、心血管病事件、死亡事件的影响。

2)样本量较大的研究是由澳洲乔治中心Doug McEvoy教授主持的全球多中心、前瞻性、随机对照、盲法终点判定、干预性研究——睡眠呼吸暂停心血管病终点事件研究(Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints StudySAVE),预计入组5000例合并轻中度OSAHS的心脑血管病患者,随机分为是否使用CPAP治疗两组,随访5年,观察CPAP治疗对心血管病事件的影响。两项研究均正在进行中,结果值得期待。
 
3)荷兰阿姆斯特丹大学Justine A Aaronson等开展一项针对神经康复单元患者的单中心、随机、病例对照、盲法评估、干预性研究(TOROS)。纳入卒中康复期患者,随机分为CPAP治疗加常规及单纯常规康复两组,分别在3612个月观察认知及神经功能等评分。

(4)德国德雷斯顿大学神经病学Jessica K.等对急性卒中可疑合并OSA的患者进行干预研究(Reverse-STEAL),本研究是多中心、随机平行对照、第三方盲法评定。纳入发病24小时内的急性脑卒中患者,并怀疑合并OSA(以往已诊断OSA 、入院后观察到睡眠中呼吸暂停),进行随机分组Auto-BPAP治疗及对照组,观察24h48h72h、出院时NIHSS,出院时及3个月的mRS及卒中复发事件。

期待上述关于SAHS与卒中治疗研究结果,相信会为卒中治疗提供更多的临床证据。

7. 结语

目前研究提示SAHS和卒中关系密切。SAHS可能通过多种中间环节导致卒中,同时急性卒中后SAHS患病率高,且患者一旦合并中、重度SAHS则可能预后不良。但是针对SAHS的治疗能否真正减少卒中的发病率与复发率,或改善卒中的不良预后尚需多中心、大规模、前瞻性临床对照研究。

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